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Atualmente cerca de 9 milhões de pessoas são infectadas e 1,4 milhões morrem de tuberculose no mundo. No Brasil, 71 mil novos casos de tuberculose são registrados a cada ano. Como agravante, há o surgimento de cepas resistentes ou imunes tanto aos tratamentos de primeira linha como isoniazida e rifampicina, quanto aos mais avançados com a combinação de fármacos. Um novo alvo que tem sido considerado contra a tuberculose é a arilamina N-acetiltransferase do M. tuberculosis (TBNAT). Essa enzima está envolvida na síntese de ácidos micólicos, componentes essenciais da parede bacteriana. Porém, devido a sua alta semelhança às NATs humanas, o planejamento de novos fármacos se torna difícil, uma vez que um inibidor projetado para as NATs bacterianas poderá facilmente inibir as NATs humanas. Para atingir-se um nível de seletividade adequado é necessário estudar a forma como os possíveis ligantes interagem com a molécula alvo. Nesse trabalho, foram usadas técnicas computacionais para avaliar a interação de substratos e inibidores conhecidos da TBNAT no sentido de caracterizar os resíduos de aminoácidos presentes no sítio ativo da enzima que estão envolvidos no processo de reconhecimento e ligação. O protocolo estabelecido envolveu técnicas de simulação por dinâmica molecular (DM), docagem molecular e ensemble docking. As simulações de DM foram realizadas com campo de força GROMOS 53A6 implementado no pacote de programas GROMACS. Para a docagem molecular usou-se o programa AutoDock 4.2 através da interface gráfica AutoDockTools. A técnica de ensemble docking foi implementada internamente com o uso de filtros, servindo para selecionar somente as configurações espaciais dos ligantes que estavam de acordo com o mecanismo de ação enzimática. Como ligantes foram selecionados: a) isoniazida, b) composto 15 (um inibidor recentemente descoberto através de triagem virtual), c) ácido para-aminossalicílico e o d) ácido benzoico hidrazida. Cada ligante foi submetido a dez docagens independentes sobre 400 conformações da TBNAT extraídas da etapa de produção das simulações por DM. Um mapa dos contatos mais frequentes foi gerado com o emprego do programa LIGPLOT. A avaliação da afinidade mostrou a isoniazida com energia livre de ligação (G_bind) menos favorável (-4,9±0,3 kcal/mol), seguida do ácido benzoico hidrazida (-5,2±0,3 kcal/mol) e do ácido para-aminossalicílico (-5,2±0,5 kcal/mol). O ligante que obteve energia de ligação mais favorável foi o composto 15 (-7,2±0,8 kcal/mol). Embora a ordem de afinidade relativa observada esteja parcialmente de acordo com os dados experimentais, a diferença encontrada em termos de G_bind está dentro do limite de erro do programa de docagem, que é de ±2,6 kcal/mol, indicando que o método deve ser aprimorado quanto a este parâmetro.

Tuberculose. Arilamina N-acetiltransferase. Ensemble docking.